ADMIRAL是一项大型、多中心、观察性队列研究，纳入了7个中心1092例成人肾移植患者，分析了从2016年6月至2020年1月期间dd-cfDNA的动态数据，评估与同种异体排斥反应的相关性²。

其中对203个病人取了219个活检标本，并同步做了血液GcfDNA检测，研究结果显示，活检无排斥反应患者的中位dd-cfDNA水平0.23%，显著低于活检显示有细胞或体液排斥反应患者中位dd-cfDNA的水平 1.6%（P < 0.0001）。然而活检显示无排斥反应患者和Banff定义的排斥反应患者的中位肌酐无统计学显著差异（1.38 mg/dL vs 1.57 mg/dL；P=0.096）。鉴别排斥患者dd-cfDNA的AUC为0.798，显著高于肌酐的AUC0.492（P < 0.001）（图1）。

关于dd-cfDNA与肾功能的关系，研究发现因移植后前4个月的eGFR不稳定，未发现明显关联趋势。而在第12个月和第36个月之间的动态肾功能监测分析表明，dd-cfDNA升高与随后的肾功能下降之间存在显著相关性（Spearman相关系数R：-0.84；P=0.01）（图2）。

dd-cfDNA升高（≥0.5%）与移植后3年eGFR下降显著相关，dd-cfDNA持续升高（≥0.5%）使eGFR下降25%的风险增加一倍(HR：1.97；P=0.041)。

另外，dd-cfDNA ＞ 0.5%与新生供体特异性抗体（dnDSA）风险增加近3倍相关(HR：2.71；P=0.001)（图3）。在多变量分析中，dd-cfDNA水平每增加1%，dnDSA风险增加20%(HR：1.19；P=0.004)。研究表明dd-cfDNA可用于长期动态监测移植物功能、早期发现移植物损伤及排斥反应。

图1.有/无排斥反应患者中dd-cfDNA和肌酐水平

图2. 移植后36个月内，患者的eGFR与dd-cfDNA的关系

图3. dd-cfDNA与dnDSA 的关系

dd-cfDNA可长期动态监测术后移植物的排斥反应、肾功能与肾损伤，还可监测其他不利于移植物生存的因素，包括术后并发症、药物毒性、机会性感染以及原发疾病复发等。

肾移植术后第1个月以术后愈合、移植物早期免疫排斥、术后并发症为主，dd-cfDNA有助于确立患者术后的基线水平、发现早期术后并发症以及急性排斥反应。

第2个月免疫抑制药物剂量通常会调整，dd-cfDNA有助于评估免疫抑制药调整后的变化，并可识别早期排斥反应。

第3个月免疫抑制药物减量与随后急性排斥反应风险的增加有关，dd-cfDNA有助于发现肾损伤、对临界患者进行风险分层。

第4个月随着患者从诱导治疗转变为单独口服治疗，排斥反应的风险会增加，这也是dd-cfDNA评估肾损伤的重要时间点。

第6个月和第9个月抗体介导的排斥反应（AMR）被认为是晚期移植失败的主要原因，而dnDSA与急性和慢性AMR有相关性，dd-cfDNA有助于发现dd-cfDNA与dnDSA的关联，以及有发生dnDSA风险的患者或移植物损伤的患者。

第12 个月伴随着新一轮的实验室检测和临床评估，dd-cfDNA有助于检测血清肌酐不敏感的亚临床分子损伤，并提供进一步的风险分层，有助于预测患者的长期预后。

第2年起建议每季度动态血液监测，以监测移植物功能的变化、免疫抑制剂的水平以及确定药物毒性和排斥反应是否发生，当dd-cfDNA增加时可为临床医生提供准确、敏感、无创的同种异体移植物损伤生物标志物，有助于早期识别排斥反应³。

参考文献：

1. Sam Kant et al.Donor-Derived Cell-Free DNA in Kidney Transplantation: Origins, Present and a Look to the Future . Medicina (Kaunas) . 2021;57(5):482.

2. Lihong Bu,et al. Kidney Int  .Clinical outcomes from the Assessing Donor-derived cell-free DNA Monitoring Insights of kidney Allografts with Longitudinal surveillance (ADMIRAL) study . 2022 ;101(4):793-803.

3. Akshta Pai et al.Clinical Rationale for a Routine Testing Schedule Using Donor-Derived Cell-Free DNA After Kidney Transplantation . Ann Transplant . 2021;26:e932249.