点击蓝字 • 关注我们
新冠疫情期间，人们担心肝移植患者由于共病、免疫抑制和高龄等原因，可能会增加COVID-19不良结局的风险。
欧洲一项多中心243例新冠感染肝移植患者研究显示，70岁以上和共病患者（如肾功能受损、糖尿病等）风险更高。
而使用他克莫司与更好生存率相关 (HR, 0.55; 95% CI, 0.31–0.99)，鼓励临床医生将他克莫司保持在常规剂量[1]。
他克莫司是一种获批用于移植的一线免疫抑制剂。患者对他克莫司反应的部分个体间和种族间差异归因于CYP3A5代谢酶的多态性。
CYP3A5的患者比非表达者需要约高50%的他克莫司剂量以达到目标浓度范围[2-4]。他克莫司由于药代动力学和药效动力学个体间变异大，因此应考虑应用药物基因组学[4]。
他克莫司在不同国家批准的适应证不尽相同（下表）。
《IATDMCT他克莫司个体化治疗的TDM共识（2019版）》推荐对于肾移植患者：
1、对于低免疫风险受者，当与IL-2受体（IL-2R）阻断剂诱导治疗、麦考酚酯和激素联用时，他克莫司谷浓度（C0）目标值是4~12ng/ml（且最好C0＞7ng/ml）（AⅠ）；
与依维莫司和激素、诱导治疗（兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白或IL-2R阻断剂）联用时，C0目标值为4~7ng/ml（0~2个月）和2~4ng/ml（2个月后）（BⅡ）。
2、在具有较高免疫风险的成人受者中他克莫司C0目标值可以更高（BⅡ）。
3、虽然仅基于临床经验的支持，儿科患者的C0目标值范围以10~20ng/ml作为参考（C1Ⅱ）。
4、服用一天两次剂型的成人患者，最小AUC0～12h的阈值为150ng/（h·ml）（BⅡ）。
对于肝移植患者，成人患者可参考以下推荐意见：
1、与麦考酚酯或依维莫司和激素联用时，他克莫司C0目标值在术后前4周应控制在6~10ng/ml，之后为5~8ng/ml（AⅠ）。
2、当他克莫司单用或仅与诱导治疗联用时，可能需要更高的C0目标值（术后前3个月为10~15ng/ml，之后为5~10ng/ml）（C1Ⅱ）。
3、对于无皮质类固醇的治疗方案，他克莫司C0目标值可以设为10~15ng/ml（C1Ⅱ）。对于儿科患者，没有足够的临床证据进行推荐[4]。
为了支持PK剂量个体化，伴随着群体PK模型或贝叶斯计算方法的应用，开发了有限采样策略。与传统标准的TDM相比，采用基于群体PK模型的贝叶斯估计可以改善达标率[4]。
尽管大多数移植中心进行他克莫司TDM使用谷浓度，但最好基于给药后12h内的浓度-时间曲线下面积(AUC0-12h)[5]。使用基于有限采样策略的群体PK模型导出的贝叶斯估计提供的AUC预测，偏差为5%且不准确度为20%[4]。
一项单组、多中心、IMPAKT临床研究，入选30例患者，29例在移植后第7天和第1、3个月9h内提供9份他克莫司血样。以CYP3A5*3多态性作为协变量，对于他克莫司AUC0-12h的最大贝叶斯估计值，检验了给药后4h内3个时间点的不同有限采样策略。
图：同移植后阶段他克莫司C0和AUC0-12h之间的线性回归和相关性。4例携带CYP3A5*1等位基因（即CYP3A5表达者并接受皮质类固醇治疗的患者以蓝色菱形表示，唯一CYP3A5表达者未接受类固醇治疗以黑色菱形表示，CYP3A5不表达者未接受类固醇治疗以红色菱形表示）。
图：为移植后3个不同时期（第7天、第1个月和第3个月）的他克莫司开发的PK模型的直观预测检验。
图：不同有限采样策略相对于浓度-时间曲线下参考面积值的准确度的Dunnett多重比较检验。
结果浓度-时间曲线、AUC0-12h/剂量和血药谷浓度/剂量表现出较大的个体间变异性。基于三种不同的有限采样策略和无协变量的最大贝叶斯估计值产生了准确的AUC0-12h估计值，包括细胞色素P4503A5表达者。最终选择的0-1h-3h采样策略，具有非常低的偏倚[5]。
扫码关注我们
微信号｜Tx新方案
