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他克莫司（Tacrolimus），又名FK506，是一种从土壤真菌的发酵液中提取分离得到的大环内酯类抗菌药物，属于钙调磷酸酶抑制剂，在临床主要将其用于肝、肾移植术后抗排斥反应的一线用药[1]。
主要通过与T淋巴细胞内的FK506受体结合蛋白-12（FKBP-12）结合，形成Tac-FKBP-12复合体，该复合体与钙调磷酸酶结合，并抑制后者的活化。在分子水平上干扰、抑制白细胞介素2（IL-2）的合成，减少细胞毒性T淋巴细胞向移植物的浸润，从而达到预防和（或）治疗排斥反应的目的。
近年来，国内外逐渐应用他克莫司治疗或联合治疗肾脏疾病，如IgA肾病、膜性肾病、肾病综合征等。
由于他克莫司具有肾毒性和神经毒性等不良反应，且和用药剂量呈相关性，治疗窗较窄，药动学个体差异大，给予同样剂量的他克莫司会出现不同的血药浓度，需要对其血药浓度进行监测[2]。
此外，肾病本身就会影响他克莫司在体内的代谢和排泄。肾功能受损会导致药物排泄速度下降，药物在体内的半衰期增加，从而增加药物在体内的累积，导致药物浓度升高。因此，对于肾病患者，特别是肾功能受损较为严重的患者，检测他克莫司的浓度可以更好地评估药物的疗效和安全性，避免药物的过量使用和不良反应的发生。
在国内外发布多部他克莫司的临床用药指南[3]也都推荐进行治疗药物监测（TDM，Therapeutic Drug Monitoring）。
TDM在膜性肾病治疗中的意义
膜性肾病治疗尚无公认的最佳方案，临床上主要使用免疫抑制剂治疗。传统治疗方案为糖皮质激素联合环磷酰胺或苯丁酸氮芥治疗，具有较大的不良反应且只对部分患者有效。应用他克莫司联合小剂量泼尼松膜性肾病取得了较好的效果。
41例原发性膜性肾病的研究[4]显示，所有患者均采用FK506联合小剂量泼尼松治疗，FK506初始给药剂量0.05mg/（kg·d）。当FK506达到稳态血药浓度后，在给药治疗后的1、2周及1、2、3、6个月测定全血谷浓度（C0），同时检测血常规、尿蛋白、白蛋白、水肿程度、肝肾功能及凝血功能五项，进行临床疗效评价。
研究提示，FK506 在完全缓解（CR）组血药浓度最高，其次为部分缓解（PR）组，无缓解（NR）组明显低于前二者。三者两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明血药浓度是影响 FK506 临床疗效的主要因素。FK506治疗膜性肾病的临床疗效与血药浓度呈正相关，有效的血药浓度范围为4.53~10.21 ng/ml。
TDM在肾病综合征中的意义
《International Immunopharmacology》发表的一项儿童难治性肾病综合征的回顾性研究[5]，纳入了2016年1月至2018年5月南京医科大学附属儿童医院确认为难治性肾病综合征的118例患儿。在整个治疗时间范围内监测血液C0，总共对118名患者进行了785次测量,发现C0值介于1.3和14.2 ng/mL (含)。只有 35 名患者(29.7%)达到了 KDIGO 指南推荐的目标血液水平(5-10ng/mL)。通过对他克莫司浓度监测并剂量调整后，总共 59 名患者(50%) 的C0值(5.0-9.6 ng/mL) 达到推荐水平。
研究显示，较低剂量的他克莫司联合泼尼松可以维持难治性肾病综合征患儿的病情缓解，监测他克莫司血药浓度可以避免高药物浓度引起的毒性，同时使他克莫司维持在低剂量。
在肾病领域，通过监测他克莫司的血药浓度，可以实现以下目的：
1
确定适宜的剂量：根据患者的个体差异和药物代谢情况，调整他克莫司的剂量，使其达到治疗效果并避免副作用。
2
监测治疗效果：他克莫司的血药浓度与治疗效果之间存在一定的关系，通过监测血药浓度可以评估治疗效果并及时调整治疗方案。
3
预防不良反应：他克莫司的不良反应与血药浓度有关，通过监测血药浓度可以避免不良反应的发生。
总之，监测他克莫司的血药浓度在肾病领域的应用非常广泛，可以帮助医生制定更加个体化的治疗方案，提高治疗效果并预防不良反应的发生。
参考文献：
[1] 中华医学会器官移植学分会肾移植学组. 他克莫司在临床肾移植中的应用指南[J]. 中华器官移植杂志, 2010, 31（9）: 565-566.
[2]陈文倩,张雷,张弋,孙丽莹,陈文慧,黄洁,王卓,王晓星,李沭,柳芳,廖中凯,张相林.实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识[J].实用器官移植电子杂志,2022,10(04):301-308.
[3]Wallemacq P , Armstrong V W , Brunet M , et al. Opportunities to optimize tacrolimus therapy in solid organ transplantation: report of the European consensus conference.[J]. Ther Drug Monit, 2009(2).
[4]叶冬梅,吴潮清,申庆荣,金雪峰.他克莫司血药浓度监测在膜性肾病治疗中的意义[J].中国药房,2015,26(26):3649-3651.
[5] Guo HL, Xu J, Sun JY, Li L, Guo HL, Jing X, Xu ZY, Hu YH, Xu ZJ, Sun F, Ding XS, Chen F, Zhao F. Tacrolimus treatment in childhood refractory nephrotic syndrome: A retrospective study on efficacy, therapeutic drug monitoring, and contributing factors to variable blood tacrolimus levels. Int Immunopharmacol. 2020 Apr;81:106290.
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