器官移植领域近十年的重要研究成果之一是关于线粒体的研究，线粒体为细胞生命活动提供能量ATP、促进细胞信号产生、物质合成以及保持细胞电化学完整性，是器官移植成功的关键。
研究表明，线粒体氧化应激是移植器官缺血再灌注损伤的关键机制，主要包括自由基（ROS）的产生、线粒体还原型辅酶Ⅰ（NADH）水平升高、琥珀酸等代谢产物积聚、ATP水平下降、线粒体呼吸链无法正常维持电子转运等（图1）。
图1.缺血再灌注损伤时线粒体氧化应激
机械灌注中低温氧合机械灌注（HOPE）/低温双通道氧合机械灌注（D-HOPE）通过改善线粒体的氧合、提高ATP的水平、减少琥珀酸的积聚、减少ROS及炎症因子的产生等，是一种有效减轻器官移植缺血再损伤的方法。
HOPE通过改善线粒体呼吸链复合物I、II和IV酶的活性，诱导线粒体的代谢转换，减轻线粒体氧化应激，显著提高肝脏ATP的水平，降低NADH/NAD的比值，减少乳酸、琥珀酸、嘌呤衍生物等代谢产物水平1（图2）。许多研究也表明，HOPE可显著提高肾脏、心脏、肺等器官组织ATP的水平（图3）。
图2.HOPE改善线粒体的氧合
图3.HOPE提高多种器官ATP水平
关于HOPE的治疗时间，研究表明HOPE治疗≥2h，可显著提高ATP的水平、降低NADH的水平以及增加胆汁量（图4）。近十年的研究结果汇总也表明，HOPE治疗≥2h，可显著降低术后并发症、改善患者结局（图5）。
图4.HOPE治疗≥2h，显著提高ATP水平等
图5.近十年HOPE、HMP等的临床研究
关于HOPE的给氧分压，研究表明需要给予足够的氧分压以降低NADH的水平及恢复ATP的水平3（图6）。HOPE还可显著减少ROS的释放（图7），基础研究显示HOPE减少移植术后T细胞的活化和急性排斥反应（图8），临床研究也显示HOPE显著降低术后急性排斥反应发生率（图9）。
图6.HOPE给氧分压
图7.HOPE减少自由基的产生
图8. HOPE基础研究减少移植术后T细胞的活化和急性排斥反应
图9. HOPE临床研究降低术后急性排斥反应的发生率
与冷藏组相比，机械灌注可显著降低肝移植术后胆道并发症如非吻合性胆道狭窄（NAS）的发生率（图10）。
图10.机械灌注显著降低非吻合性胆道狭窄
图11.HOPE研究改善结局
欧洲一项多中心、随机对照研究，纳入10个中心、177例肝移植患者，随机给予HOPE或对照治疗，结果显示HOPE组显著降低移植物丢失率、降低术后主要并发症，尤其是ClavienIIIb-V期相对应的术后并发症HOPE组比SCS组发生率低（6.6%对12% p=0.0013）（图12）。
另一项多中心研究，纳入4个中心、46例肝移植患者，随机给予HOPE或冷藏治疗，结果显示HOPE组显著减少ICU住院时间、减少费用支出以及显著增加移植后90天并发症评分（图13）。
图12.欧洲HOPE多中心的研究（10个中心）
图13.HOPE多中心研究（4个中心）
D-HOPE在老年（平均年龄76.1岁）脑死亡来源的供体器官肝移植的研究显示，与冷藏组相比，D-HOPE显著提高患者及移植物存活率4（图14）。
图14.D-HOPE在老年脑死亡来源供体器官肝移植研究
总之，HOPE/D-HOPE通过提高器官内的ATP水平，减少氧化应激相关ROS、代谢产物、及炎症因子等，从而改善移植受者的结局。
参考文献
1. Schlegel A,et al. Hypothermic oxygenated perfusion protects from mitochondrial injury before liver transplantation. EBioMedicine. 2020 Oct;60:103014.
2. Panconesi,et al. Mitochondrial Reprogramming—What Is the Benefit of Hypothermic Oxygenated Perfusion in Liver Transplantation? Transplantology 2021, 2(2), 149-161.
3. Van Rijn,et al.Hypothermic Machine Perfusion in Liver Transplantation – A Randomized Trial.N Engl J Med.2021;384(15):1391-1401.
4. Patrona,et al.Outcome of liver transplantation with grafts from brain-dead donors treated with dual hypothermic oxygenated machine perfusion, with particular reference to elderly donors. Am J Transplant. 2022;22(5):1382-1395.
