他克莫司是实体器官移植中最常用的免疫抑制药物。他克莫司的治疗窗口窄，患者间生物利用度变异性高。剂量不足增加排斥反应风险，而剂量过量与药物毒性相关。因此，术后必须进行治疗性药物监测（TDM）。
24小时药-时曲线下面积（AUC0-24）比单次测量能更好地反映药物的暴露情况，然而，在临床中很难测量AUC0-24。目前临床上以药物谷浓度（C0）作为药物暴露的标志。
在给予普通剂型的他克莫司（每日两次剂型）后，观察到他克莫司的初始吸收情况，血药浓度在给药后1.5-2小时内达到峰值水平。然而，一些患者表现出了不同的初始吸收模式，这些患者在给药后1-4小时的他克莫司血药浓度与给药前相似。药时曲线将与预期的不同。如果根据药物谷浓度指导给药剂量，这些患者的他克莫司暴露量将低于预期。
韩国的器官移植医生，对于这些具有独特的他克莫司初始吸收模式的患者，进行了首次研究报道。相关研究结果发表于J Korean Med Sc
这是一项回顾性研究，在2009年至2017年接受肾移植的1268例患者中，有95例肾移植受者被纳入，主要是在移植后一年内的受者，测量他克莫司药物谷浓度（C0）和用药后1.5小时血药浓度（C1.5）。之后每小时再采集一次，在给药后3小时和4小时测量血药浓度，以验证C1.5值为峰值。C1.5/C0 < 1.5的受者定义为平坦峰值组，C1.5/C0 > 1.5 的受者定义为对照组。
两组受者中具有代表性的他克莫司药-时曲线。（A）平坦峰值组给药后1-4小时他克莫司血药浓度与给药前相似。（B）对照组在给药后的前1.5-2小时内他克莫司血药浓度达到峰值水平。
该研究中，平坦峰值组28例，对照组67例。平坦峰值组C1.5/C0均值为1.13±0.22，对照组C1.5/C0均值为3.78±1.25（P=0.002）。
对两组中的受者在移植后10天和1年进行程序性活检。其中活检证实的急性排斥反应（BPAR）包括了程序性活检和指示性活检发现的。在移植后3年内，平坦峰值组的BPAR发生率高于对照组（42.9%vs.23.9%），但未达到统计学意义（P=0.080）。移植到BPAR诊断的平均时间间隔，在平坦峰值组为3.9±5.0（中位数1，范围1-12）月，对照组为5.2±5.4（中位数3，范围1-12）月。在平坦峰值组中，BPAR和/或边缘性变化的总发生率显著更高(85.7%vs.59.7%；P=0.007)。
为了评估他克莫司的平坦峰值模式与BPAR和/或边缘性变化之间的关系，进行了多变量分析。平坦峰值模式是BPAR和/或边缘性改变的独立危险因素（OR，7.000；95%CI，1.489-32.897；P=0.014）。
采用MDRD公式计算肾小球滤过率(eGFR)。在移植后1周、3个月、12个月和36个月，对照组的平均eGFR明显更高。具有平坦峰值的受者在移植后36个月的估算肾小球滤过率显著降低(P=0.001)。
为了研究他克莫司的平坦峰值模式与移植后36个月eGFR的关系，进行了单因素和多因素线性回归分析。在单因素分析中，平坦峰值与移植后36个月eGFR下降相关。然而，在多变量分析中，这种关联并不显著。
该研究同时对相关的药物基因组变异进行了关注。在CYP3A4、CYP3A5和ABCB1基因中的28个SNVs中，发现有2个SNVs与平坦峰值模式显著相关。ABCB1基因中的rs1922242和rs2235035，与平坦峰值模式显著相关（adjusted P分别为0.019和0.027）。
将受者年龄、性别、体重、糖尿病史和供体类型纳入多变量分析。在多变量logistic回归模型中，平坦峰值模式和ABCB1基因中的SNVs仍然具有显著的相关性。
ABCB1 rs1922242TT基因型在平坦峰值组中明显更常见(OR，1.508；95%CI，1.184–1.922；adjusted P=0.001)。
ABCB1 rs2235035AA基因型在平坦峰值组中明显更常见(OR，1.434；95%CI，1.132–1.817；adjusted P=为0.004)。
对2个SNVs和临床变量进行Logistic回归分析，研究2个SNVs的交互作用。2个SNVs的交互作用系数具有统计学意义(OR，2.698；95%CI，1.055–6.902；P=0.041)。
该研究首次报道了具有独特的他克莫司初始吸收模式的受者。他们在早期吸收阶段没有表现出一个明显的峰值。对于具有平坦峰值的患者，药-时曲线将与预期的不同。如果根据谷浓度指导他克莫司剂量，他克莫司总暴露量将低于预测，这可能会增加急性排斥反应的风险。
他克莫司的血药浓度监测，临床上广泛采用C0。然而，同时测量C1.5和C0是很重要的，可以区分具有独特的初始吸收模式的受者。C1.5/C0比值低于1.5与BPAR和/或边缘性改变的风险增加相关。
另外，CYP3A和ABCB1多态性在平坦峰值模式患者中的作用也值得进一步研究。
