他克莫司是大多数肾移植受者免疫抑制药物治疗的一个组成部分，超过90%的肾移植受者接受含他克莫司的方案。肾移植后临床应用的他克莫司有三种制剂：传统的每日两次的速释他克莫司胶囊（IR-Tac）、每日一次的他克莫司缓释胶囊（ER-Tac）、每日一次的他克莫司缓释片（LCPT）。

既往的多项研究，分别单独探讨过ER-Tac和IR-Tac、LCPT和IR-Tac两者之间在药代动力学、有效性、安全性方面的比较。以下的一项来自美国的研究，是首次同时进行了他克莫司三种不同制剂的药代动力学（PK）比较。该研究的目的是在稳定的肾移植受者中，比较IR-Tac和ER-Tac和LCPT的药代动力学曲线，为临床医生提供不同配方之间的剂量转换策略。

该研究最终纳入30例符合条件的稳定的肾移植受者，以1：1的方式被随机分配到两个治疗序列中的一个。研究中使用的IR-Tac为美国安斯泰来制药生产的普乐可复，ER-Tac为美国安斯泰来制药生产的新普乐可复，LCPT为欧洲Veloxis制药生产的Envarsus XR。

治疗序列1，研究开始，IR-Tac持续7天后，转换为LCPT，持续7天后再转换为ER-Tac。

治疗序列2，研究开始，IR-Tac持续7天后，转换为ER-Tac，持续7天后再转换为LCPT。

IR-Tac、ER-Tac、LCPT转换时，日总剂量（mg）比为1：1：0.8。相当于使用LCPT时，日总剂量减少20%，并四舍五入得出实际采用的剂量。在研究期间，不允许进行免疫抑制剂的剂量调整（他克莫司、霉酚酸和激素）。

在每一个7天的周期结束时，进行24小时的药代动力学数据收集。

IR-Tac采样策略：C0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、16、18、20、24 h，共21个时间点；

ER-Tac和LCPT采样策略：C0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、14、16、18、21、24 h，共17个时间点。

图A显示了三种他克莫司制剂的全血浓度和PK曲线。（IR-Tac、ER-Tac、LCPT转换标准为1：1：0.8）

LCPT的AUC_0-24，明显高于IR-Tac（RGM: 117.0%; p = 0.002），和ER-Tac（RGM: 125.7%; p < 0.001）。

LCPT的峰谷波动，明显低于IR-Tac（LSM差值:-29.0%; p = 0.004），和ER-Tac（LSM差值：-35.3%; p < 0.001）。

LCPT的T_max达5.9小时，显著长于IR-Tac （1.9小时；p < 0.001）和ER-Tac （1.5 小时；p < 0.001）。

ER-Tac的C_min为5.1 ng/mL，明显低于 IR-Tac （6.1 ng/mL, p = 0.001）和LCPT （6.8 ng/mL, p < 0.001)）。

IR-Tac和ER-Tac之间除了C_min的差异，其他PK参数无统计学显著差异（表1）。

按照研究设定的转换标准（IR-Tac、ER-Tac、LCPT转换标准为1：1：0.8），LCPT与IR-Tac和ER-Tac相比，相对生物利用度更大，增加了约50%（p<0.001）。按照研究所设定的剂量转换率导致LCPT的总暴露率显著升高。而IR-Tac和ER-Tac之间转换时，总暴露率差异并不明显（RGM：93.1%；p=0.149）。

于是研究人员进行了暴露归一化分析和剂量转换分析（图B）。

IR-Tac转化为LCPT时按照1:0.7，得到了相似的AUC_0-24（RGM：102.4%；p=0.627）。

ER-Tac转换为LCPT时按照1:0.64，得到了相似的AUC_0-24（RGM：100.6%；p=0.924）。

IR-Tac转换为ER-Tac时按照1:1.08，得到了相似的AUC_0-24（RGM：100.6%；p=0.908）。

同时，LCPT的C_max降低了17%，而ER-Tac和IR-Tac的C_max保持相似（p = 0.887）。

此外，该研究发现三种他克莫司制剂的AUC_0-24和C_min之间存在强大的相关性。LCPT的ln（AUC_0-24）和ln（C_min）之间的皮尔逊线性相关系数为0.92（p < 0.001），ER-Tac为0.92（p < 0.001），IR-Tac为0.81（p < 0.001）。

在该研究中，LCPT显示出更高的他克莫司全身暴露，更明显的生物利用度。LCPT的PK曲线更加平坦，谷浓度和峰浓度之间的波动更小，而且达到峰浓度的时间更长。这一发现的临床意义仍有待充分探索，但可能有助于降低与峰浓度水平相关的他克莫司毒性。

当按照1:1从IR-Tac转换为ER-Tac时，与IR-Tac相比，ER-Tac的谷浓度显著降低，总体暴露量减少。当进行暴露归一化分析时，IR-Tac初始给药后特征性的峰值，在ER-Tac中也可以观察到。ER-Tac和IR-Tac的PK曲线趋于相似。

基于该研究的结果和暴露归一化分析，从ER-Tac转换为LCPT时，建议每日药物总量减少36%，从IR-Tac转换为LCPT时，建议减少30%。从IR-Tac转换为ER-Tac时，药物总量增加8%。（虽然可用的药物剂型可能限制精确的转换，但这些信息仍有助于在不同配方之间转换时实现他克莫司的目标暴露量。）

目前国内可使用的他克莫司制剂是IR-Tac和ER-Tac。该研究可为临床医生提供一些药物使用的策略。当IR-Tac和ER-Tac按照1:1使用时，与IR-Tac相比，ER-Tac的谷浓度显著降低（p = 0.001），总体暴露量减少（RGM：93.1%；p=0.149）。从IR-Tac转换为ER-Tac时，药物总量需要增加8%。IR-Tac的特征性峰值，在ER-Tac中也会出现。ER-Tac和IR-Tac的PK曲线趋于相似。ER-Tac和IR-Tac相似的峰浓度水平是否存在相似的他克莫司毒性，有待进一步探索。

最后，该研究没有评估受者基因型对他克莫司制剂PK的影响。